Inovacioni centar Hemijskog fakulteta

Pretklinička ispitivanja O,O'-dietil-(S,S)-etilendiamin-N,N'-di-2-(3-cikloheksil)propanoat-dihidrohlorida

I pored velikog broja citostatika prisutnih na tržištu, naučna javnost se i dalje suočava s velikim problemima u smislu prevazilaženja sporednih efekata koje ove supstance izazivaju u ljudskom organizmu. Nemali broj istraživanja na ovu temu obuhvata kompletnu sintezu supstance tačno određenih osobina. Po svom hemijskom sastavu potencijalni antitumorski agens može i ne mora u svojoj strukturi sadržati metal. Prisustvo metala obično izaziva i povećanu toksičnost ne samo prema tumorskim već i prema zdravim ćelijama. Stoga je ovaj inovacioni projekat inspirisan susptancom čisto organske prirode (O,O'-dietil-(S,S)-etilendiamin-N,N'-di-2-(3-cikloheksil)propanoat-dihidrohlorida) koja je u prošlosti pokazala značajnu antitumorsku aktivnost. Sa tim u vezi, definisani su i prioritetni ciljevi ovog projekta. Prvi u nizu predstavlja ispitivanje mogućih sintetičkih puteva jedinjenja od interesa. Prekursorsko jedinjenje ((S)-2-amino-3-cikloheksilpropanska kiselina) do sada nabavljano iz jedinog komercijalno dostupnog izvora (švajcarske firme Christof Senn Laboratories), po ceni od 265 EUR za 25 grama ove supstance. Pored osnovne cene ove aminokiseline, da bi stigla u našu zemlju bilo je potrebno platiti i carinu i špediterske usluge koje su iznosile i do 150 EUR po isporuci. Da bi se smanjili ovi troškovi i pojeftinio proces sinteze potrebnog O,O-dietil-(S,S)-etilendiamin-N,N'-di-2-(3-cikloheksil)propanoat dihidrohlorida, osmišljen je potpuno novi sintetički put.

Preostale aktivnosti se odnose na ispitivanja antitumorskog delovanja supstance od interesa na in vivo modelima, odnosno na melanomu miša. Glavni cilj će biti ispitivanje mogućnosti sprečavanja razvoja tumora kojima su inokulirane ćelije melanoma (B16).

Završna faza ovog inovacionog projekta će obuhvatiti i ispitivanje subakutne i subhronične sistemske toksičnosti. Dobijeni rezultati će nedvosmisleno pokazati da li i u kojoj meri ispitivano jedinjenje izaziva toksične efekte. Ova faza će obuhvatiti i ispitivanje farmakokinetike susptance od interesa kao i određivanje osnovnih farmakokinetičkih parametara (Cmax, Tmax, T1/2, AUC). S obzirom na dobre prethodne rezultate u ciljeve spada i nastavak predkliničkih ispitivanja koja se odnose na primarni rak pluća, model kancera dojke 4 T1, F3 II, model kancera debelog creva CT26.

Objavljeni radovi:

1. B. K. Tubić, B. D. Marković, S. S. Vladimirov, S. M. Ristić, B. M. Ivković, S. Savić, J. M. Poljarević, T. J. Sabo: Highly Sensitive UHPLC-MS/MS Method for Quantification of Ethylenediamine-N,N'-di-2-(3-cyclohexyl) Propanoic Acid Derivatives in Mouse Serum, Acta Chromatogr. 2017, 2, 235-252.
2. B. Tubić, B. Marković, S. Vladimirov, A. Savić, J. Poljarević, T. Sabo: A new model to determine lipophilicity of 1,2-ethanediamine-N,N'-di-2-(3-cyclohexyl)propanoic acid and 1,3-propanediamine-N,N'-di-2-(3-cyclohexyl)propanoic acid derivatives with antiproliferative activity by combining shake flask procedure and UHPLC-MS method, Pharmazie 2017, 2, 317-323.