Иновациони центар Хемијског факултета

Претклиничка испитивања O,O'-диетил-(S,S)-eтилендиамин-N,N'-ди-2-(3-циклохексил)пропаноат-дихидрохлорида

И поред великог броја цитостатика присутних на тржишту, научна јавност се и даље суочава с великим проблемима у смислу превазилажења споредних ефеката које ове супстанце изазивају у људском организму. Немали број истраживања на ову тему обухвата комплетну синтезу супстанце тачно одређених особина. По свом хемијском саставу потенцијални антитуморски агенс може и не мора у својој структури садржати метал. Присуство метала обично изазива и повећану токсичност не само према туморским већ и према здравим ћелијама. Стога је овај иновациони пројекат инспирисан сусптанцом чисто органске природе (O,O'-диетил-(S,S)-етилендиамин-N,N'-ди-2-(3-циклохексил)пропаноат-дихидрохлорида) која је у прошлости показала значајну антитуморску активност. Са тим у вези, дефинисани су и приоритетни циљеви овог пројекта. Први у низу представља испитивање могућих синтетичких путева једињења од интереса. Прекурсорско једињење ((S)-2-амино-3-циклохексилпропанска киселина) до сада набављано из јединог комерцијално доступног извора (швајцарске фирме Christof Senn Laboratories), по цени од 265 EUR за 25 грама ове супстанце. Поред основне цене ове аминокиселине, да би стигла у нашу земљу било је потребно платити и царину и шпедитерске услуге које су износиле и до 150 EUR по испоруци. Да би се смањили ови трошкови и појефтинио процес синтезе потребног О,О-диетил-(S,S)-етилендиамин-N,N'-ди-2-(3-циклохексил)пропаноат дихидрохлорида, осмишљен је потпуно нови синтетички пут.

Преостале активности се односе на испитивања антитуморског деловања супстанце од интереса на in vivo моделима, односно на меланому миша. Главни циљ ће бити испитивање могућности спречавања развоја тумора којима су инокулиране ћелије меланома (B16).

Завршна фаза овог иновационог пројекта ће обухватити и испитивање субакутне и субхроничне системске токсичности. Добијени резултати ће недвосмислено показати да ли и у којој мери испитивано једињење изазива токсичне ефекте. Ова фаза ће обухватити и испитивање фармакокинетике сусптанце од интереса као и одређивање основних фармакокинетичких параметара (Cmax, Tmax, T1/2, AUC). С обзиром на добре претходне резултате у циљеве спада и наставак предклиничких испитивања која се односе на примарни рак плућа, модел канцера дојке 4 Т1, Ф3 II, модел канцера дебелог црева ЦТ26.

Oбјављени радови:

1. B. K. Tubić, B. D. Marković, S. S. Vladimirov, S. M. Ristić, B. M. Ivković, S. Savić, J. M. Poljarević, T. J. Sabo: Highly Sensitive UHPLC-MS/MS Method for Quantification of Ethylenediamine-N,N'-di-2-(3-cyclohexyl) Propanoic Acid Derivatives in Mouse Serum, Acta Chromatogr. 2017, 2, 235-252.
2. B. Tubić, B. Marković, S. Vladimirov, A. Savić, J. Poljarević, T. Sabo: A new model to determine lipophilicity of 1,2-ethanediamine-N,N'-di-2-(3-cyclohexyl)propanoic acid and 1,3-propanediamine-N,N'-di-2-(3-cyclohexyl)propanoic acid derivatives with antiproliferative activity by combining shake flask procedure and UHPLC-MS method, Pharmazie 2017, 2, 317-323.