Razvijanje postupka semisinteze antitumornog agensa paklitaksela (taxol®) iz prirodnog proizvoda 10-deacetilbakatina III

Evidencioni broj projekta:   451-03-2802-IP, Tip 1/191

Rukovodilac projekta:   dr Radomir Saičić, redovni profesor Hemijskog fakulteta u Beogradu

Osnovni cilj inovacionog projekta "Razvijanje postupka semisinteze antitumornog agensa paklitaksela (taxol®) iz prirodnog proizvoda 10-deacetilbakatina III" bio je ovladavanje semisintetskim postupkom za dobijanje paklitaksela iz 10-deacetilbakatina III (10-DAB), na laboratorijskom nivou. Taxol® (paklitaksel) je jedan od najvažnijih savremenih antitumornih lekova, veoma primenjivan u terapiji raka dojke, raka jajnika i raka pluća (ne malih ćelija). Paklitaksel je prirodni diterpenoid izolovan iz kore pacifičke tise (Taxus brevifolia), koji se, zbog svoje komplikovane hemijske strukture, dobija semisintetskim putem. Polazna supstanca u ovom postupku je 10-deacetilbakatin III (10-DAB) - prirodni proizvod koji se takođe izoluje iz jedne vrste tise (evropska tisa Taxus baccata) i to iz lako obnovljivog materijala, kao što je lišće.

Lišće tise je sakupljano na 4 različite lokacije u Beogradu i određeni su optimalni uslovi za sušenje i ekstrakciju lišća. Analiza sadržaja 10-DAB je rađena primenom HPLC metode, razvijene u svrhu brzog i efikasnog procenjivanja količine 10-DAB direktno iz ekstrakta lišća. Ovim je izbegnuta neophodnost izolovanja supstance iz svakog uzorka, čime je znatno olakšano odrećivanje optimalne sezone za branje. Urađena je optimizacija uslova za prečišćavanje i izolovanje 10-DAB iz suvog ekstrakta, a njegova čistoća povrđena je spektroskopskom metodom (NMR). Izolovani 10-DAB je reakcijama acetilovanja i sililovanja preveden u zaštićeni (sililovani) bakatin III. Zatim je ispitana reproduktivnost dva poznata načina za esterifikaciju zaštićenog 10-DAB sa optički čistom kiselinskom komponentom paklitaksela, tzv. bočnim nizom - preko (2R,4S,5R)-3-benzoil-2-(n-metoksifenil)-4-fenil-1,3-oksazolidin-5-karboksilne kiseline i preko (3R,4S)-1-benzoil-4-fenil-3-[(trietilsilil)oksi]-2-azetidinona, pri čemu su oba jedinjenja sintetisana u nekoliko faza. Utvrđeno je da je metoda esterifikacije pomoću azetidinonskog derivata pouzdana, tako da je reakcijom kuplovanja sililovanog bakatina III sa azetidinskim derivatom i uklanjanjem zaštitne silil grupe dobijen paklitaksel. Na taj način je ostvaren cilj projekta - semisinteza paklitaksela iz 10-deacetilbakatina III, izolovanog iz lišća tise.