Развијање поступка семисинтезе антитуморног агенса паклитаксела (taxol®) из природног производа 10-деацетилбакатина III

Евиденциони број пројекта:   451-03-2802-ИП, Тип 1/191

Руководилац пројекта:   др Радомир Саичић, редовни професор Хемијског факултета у Београду

Основни циљ иновационог пројекта "Развијање поступка семисинтезе антитуморног агенса паклитаксела (taxol®) из природног производа 10-деацетилбакатина III" био је овладавање семисинтетским поступком за добијање паклитаксела из 10-деацетилбакатина III (10-ДАБ), на лабораторијском нивоу. Taxol® (паклитаксел) је један од најважнијих савремених антитуморних лекова, веома примењиван у терапији рака дојке, рака јајника и рака плућа (не малих ћелија). Паклитаксел је природни дитерпеноид изолован из коре пацифичке тисе (Taxus brevifolia), који се, због своје компликоване хемијске структуре, добија семисинтетским путем. Полазна супстанца у овом поступку је 10-деацетилбакатин III (10-ДАБ) - природни производ који се такође изолује из једне врсте тисе (европска тиса Taxus baccata) и то из лако обновљивог материјала, као што је лишће.

Лишће тисе је сакупљано на 4 различите локације у Београду и одређени су оптимални услови за сушење и екстракцију лишћа. Анализа садржаја 10-ДАБ је рађена применом ХПЛЦ методе, развијене у сврху брзог и ефикасног процењивања количине 10-ДАБ директно из екстракта лишћа. Овим је избегнута неопходност изоловања супстанце из сваког узорка, чиме је знатно олакшано одрећивање оптималне сезоне за брање. Урађена је оптимизација услова за пречишћавање и изоловање 10-ДАБ из сувог екстракта, а његова чистоћа поврђена је спектроскопском методом (НМР). Изоловани 10-ДАБ је реакцијама ацетиловања и силиловања преведен у заштићени (силиловани) бакатин III. Затим је испитана репродуктивност два позната начина за естерификацију заштићеног 10-ДАБ са оптички чистом киселинском компонентом паклитаксела, тзв. бочним низом - преко (2R,4S,5R)-3-бензоил-2-(n-метоксифенил)-4-фенил-1,3-oксазолидин-5-карбоксилне киселине и преко (3R,4S)-1-бензоил-4-фенил-3-[(триетилсилил)окси]-2-азетидинона, при чему су оба једињења синтетисана у неколико фаза. Утврђено је да је метода естерификације помоћу азетидинонског деривата поуздана, тако да је реакцијом купловања силилованог бакатина III са азетидинским дериватом и уклањањем заштитне силил групе добијен паклитаксел. На тај начин је остварен циљ пројекта - семисинтеза паклитаксела из 10-деацетилбакатина III, изолованог из лишћа тисе.