ISTRAŽIVAČKA GRUPA PROF. SAIČIĆA

Saradnici

• dr Radomir N. Saičić, redovni profesor
• dr Radomir Matović, naučni savetnik Instututa za hemiju, tehnologiju i metalurgiju
• dr Zorana Ferjančić, vanredni profesor
• dr Filip Bihelović, vanredni profesor
• dr Milena Trmčić, naučni saradnik Inovacionog centra HF
• dr Bojan Vulović, docent
• Miloš Pavlović, istraživač-pripravnik
• Aleksandar Janković, student doktorskih studija na HF

Pravci istraživanja

Naša istraživanja obuhvataju dve tematske oblasti, i to:

• razvoj novih sintetičkih reakcija, i
• sinteze prirodnih proizvoda i biološki aktivnih jedinjenja.

Pregledom koji sledi ukratko su prikazani neki od aktuelnih pravaca istraživanja i noviji rezultati.

1. Nove sintetičke reakcije

Domino-reakcije u sintezi prstenova

Radikalske reakcije pružaju mogućnost dizajniranja domino-reakcija - složenih kombinacija više elementarnih reakcija koje se odvijaju u nizu i koje omogućavaju brz porast molekulske kompleksnosti u jednoj jedinoj sintetičkoj operaciji. U ovu grupu reakcija spadaju i radikalske anelacije, razvijene u našim laboratorijama, koje omogućavaju efikasnu sintezu ciklopentanovih derivata kombinacijom radikalske adicije i ciklizacije (Shema 1, primer 1). Kada se kao prekursori radikala koriste ksantati, reakcija se vrši jednostavnim izlaganjem reakcione smese vidljivoj svetlosti (primer 2). Radikalskom anelacijom dobijeni su složeni, policiklični sistemi (primer 3), kao i ugaono napeti vinilciklopropanski derivati (primer 4).

Shema 1.

Reakcije na neaktiviranom ugljenikovom atomu

Ovaj tip transformacije predstavlja tradicionalni izazov za organske hemičare. Apstrakcija vodonika pomoću alkoksil-radikala pruža mogućnost aktiviranja δ-ugljenikovog atoma, uz uvođenje funkcionalne grupe, ili stvaranje ugljenik-ugljenik veze u ovom položaju (Shema 2, primer 1). Našli smo da su fenilsulfenatni estri veoma efikasni prekursori alkoksil-radikala, sa širokim mogućnostima sintetičke primene. Tako je, npr, intramolekulski prenos PhS-grupe iskorišćen za uvođenje dvostruke veze u udaljeni položaj, što predstavlja ključni korak u sintezi alkaloida skopolamina, polazeći od lako dostupnog i znatno jeftinijeg tropina (primer 2). Pod nešto izmenjenim reakcionim uslovima, ovaj tip transformacije može se iskoristiti i za stvaranje veze ugljenik-ugljenik na udaljenom, neaktiviranom položaju. Inicijalni proizvodi mogu se daljim transformacijama prevesti u derivate cikloheksana, čime je otvorena do sada nepoznata sintetička mogućnost transformacije alkohola u ciklične ketone (primer 3; ugljenikovi atomi koji potiču iz alkohola označni su plavom bojom).

Shema 2.

Reakcije silil-enol-etara sa epoksidima

Pre nekog vremena smo našli da silil-enol-etri reaguju sa epoksidima, u prisustvu TiCl₄, pri čemu nastaju homoaldoli (Shema 3, primer 1). Slično se ponašaju i silil-keten-acetali, pri čemu inicijalno nastali γ-hidroksiestri spontano ciklizuju u butirolaktone (primer 2). Sa epihalohidrinima reakcija je regioselektivna i vrši se na manje supstituisanom kraju epoksida, a dobijeni halo-derivati mogu se dalje transformisati (primer 3).

Shema 3.

Sintetički ekvivalent enolata acetona

Aldolne reakcije acetona nisu lake za izvođenje, usled visoke baznosti i nekontrolisane reaktivnosti acetonskog enolata. Razvili smo alternativnu metodu za uvođenje acetonskog fragmenta u organski molekul, koja obuhvata alilovanje aldehida 2-metoksimetoksialil-hloridom, u prisustvu cinka, ili indijuma. U zavisnosti od reakcionih uslova, aldolni proizvodi mogu se dobiti u slobodnom obliku, ili zaštićeni u formi enol-etara (Shema 4).

Shema 4.

Organokatalizovana Tsuji-Trost-ova reakcija

Reakcija enolata sa π-alilpaladijumovim kompleksima, poznata kao Tsuji-Trost-ova reakcija, predstavlja važnu metodu za stvaranje veze ugljenik-ugljenik. Značajno ograničenje ove reakcije je neophodnost prisustva dve elektron-privlačne grupe u proenolatu. Nedavno smo našli da se ovo ograničenje može prevazići primenom dvostruke katalize - kombinacije organokatalize i katalize organometalnim kompleksima prelaznih metala. U prisustvu katalitičkih količina Pd(II) soli i sekundarnih amina, aldehidi koji poseduju aktivirani alilni fragment ciklizuju u vinilcikloalkane (Shema 5). Zanimljivo je da dva reaktivna centra nastaju istovremeno unutar istog molekula (enamin iz aldehida i π-alilpaladijumov kompleks iz alilnog halogenida), a zatim reaguju u smislu stvaranja veze. Na ovaj način mogu se dobiti petočlani i šestočlani, karbo- i heterociklični sistemi. Ova transformacija može se izvršiti i kao katalitička asimetrična reakcija, pri čemu se dobijaju funkcionalizovani derivati ciklopentana, visokog stepena optičke čistoće.

Shema 5.

2. Sinteze prirodnih proizvoda i biološki aktivnih jedinjenja

7-Deoksitaksol

Taksol - diterpen izolovan iz kore pacifičke tise - danas je jedan od najefikasnijih lekova u terapiji nekih vrsta kancerogenih oboljenja. Komercijalna proizvodnja taksola zasniva se na transformaciji 10-deacetilbakatina III (10-DAB III), koji se nalazi u lišću evropske tise, a zbog niske koncentracije 10-DAB III cena taksola je izuzetno visoka (Shema 6, primer 1). Nađeno je da je 7-deoksitaksol - strukturni analog taksola - još aktivniji od samog taksola. S obzirom na to da je najzastupljeniji proizvod u lišću tise kardiotoksični pseudoalkaloid taksin B (ovo jedinjenje odgovorno je za visoku toksičnost tise, a nalazi se u iglicama u koncentracijama 10-50 puta višim nego 10-DAB III), razvili smo semisintetički put za transformaciju taksina B u visoko-aktivni 7-deoksitaksol (primer 2).

Shema 6.

Ključna faza u sintezi je taktička kombinacija reakcija: osmilovanje/metanoliza (reakcije d) i e) u reakcionoj shemi 7), kojom se alilni cinamat transformiše u napredni sintetički intermedijer. Tokom realizacije semisinteze došlo se do značajnih saznanja o odnosu strukture i reaktivnosti taksanskog sistema, što je iskorišćeno za dizajniranje i sintezu novih, do sada nepoznatih strukturnih analoga.

Shema 7.

Citoksazon

Ovo jedinjenje izolovano je iz fermentacione tečnosti Streptomyces sp. i pokazuje jaku imunosupresivnu aktivnost. Do sada je opisano nekoliko totalnih sinteza. Naš pristup asimetričnoj sintezi citoksazona zasniva se na Sharpless-ovom procesu asimetričnog aminohidroksilovanja alkena. Međutim, da bi se dobila korektna (4R,5R) apsolutna konfiguracija oba stereocentra, bilo bi potrebno koristiti Z-cimetni estar, koji se teško dobija u čistom stanju i sklon je izomerizaciji. Pored toga, Sharpless-ova reakcija sa Z-alkenima obično nije efikasna. Stoga smo odlučili da koristimo lako dostupan (i neuporedivo jeftiniji) E-cinamat, a da u drugom koraku izvršimo inverziju konfiguracije na α-ugljenikovom atomu. Predviđena transformacija uspešno je izvršena preko intermedijernog oksazolina, a razvijeni postupak predstavlja opštu metodu za efikasnu asimetričnu sintezu optički čistih anti-aminoalkohola i njihovih derivata.

Shema 8.

Periplanon C

Periplanoni su visoko-aktivni seksualni feromoni insekata vrste Periplaneta americana, koji su pobudili veliki interes organskih hemičara (opisano je nekoliko sinteza ovih jedinjenja, od kojih su dve ušle u antologijsku zbirku "Klasici organske sinteze"). Opredelili smo se za sintezu Periplanona C - visokonezasićenog germakranoida koji predstavlja zajednički prekursor i za ostale periplanonske derivate (A i D). Retrosintetička analiza, prikazana Shemom 9, obuhvata originalno rešenje problema kontrole geometrijske konfiguracije olefinskih veza u krajnjem proizvodu.

Shema 9.

Brza, stereoselektivna konstrukcija naprednog intermedijera 2 izvršena je polazeći iz aromatičnog estra 1, kombinacijom Manderove reakcije i alilovanja. Ključni korak u sintezi predstavlja stvaranje olefinske veze Z-konfiguracije (izolovana dvostruka veza u intermedijeru 3), što je ostvareno kombinacijom reakcija metateze alkena i Grobove fragmentacije. Za delikatan korak selektivne Z→E izomerizacije konjugovane olefinske veze u 3 razvijena je metoda zasnovana na slobodno-radikalskom mehanizmu. Poslednja reakcija u sintetičkoj sekvenci je regioselektivna Manihova reakcija na nesimetričnom ketonu, koji sadrži metilenske grupe kako u α, tako i u α'-položaju.

Shema 10.

Abisomicin C i Oseltamivir fosfat (Tamiflu)

U toku je rad na totalnim sintezama abisomicina C i Tamiflua. Abisomicin C je policiklični antibiotik, izolovan iz retke marinske aktinomicete Verrucosispora, aktivan protiv bakterija otpornih na meticilin i vankomicin. Njegova izuzetna biološka aktivnost i složena struktura čine ga atraktivnom metom za sintetičke hemičare. Tamiflu je antiviralni agens, koji predstavlja osnovnu terapiju protiv novih vrsta gripa. Mada je objavljeno nekoliko totalnih sinteza ovog jedinjenja, komercijalna proizvodnja još uvek se zasniva na polusintezi.

Shema 11.