Иновациони центар Хемијског факултета

In vivo испитивања потенцијалног цитостатика и његових аналога и усавршавање синтетичког пута

Циљ пројекта било је усавршавање синтетичког пута добијања O,O'-диетил-(S,S)-eтилендиамин-N,N'-ди-2-(3-циклохексил)пропаноата дихидрохлорида, у смислу побољшања приноса испитиваног једињења, као и испитивање могућности синтезе једињења сличних структура.

У току пројектног периода остварени су следећи резултати:

Оптимизацијом синтетичког пута значајно је побољшан принос овог једињења, са 41,2% на 75,4%. Такође је испитана могућност синтезе супстанци са сличном структуром.

Урађено је неколико десетина синтеза структурних аналога поменутог једињења, при чему је потпуно структурно окарактерисано 5 нових једињења. Структура је потврђена ¹H NMR, ¹³C NMR ЕSI/MS, IC спектроскопијом.

Један од циљева овог пројекта је био испитивање акутне и субакутне системске токсичности новосинтетисане супстанце. Након завршених токсиколошких испитивања супстанца је сврстана у групу средње токсичних једињења. Биохемијска анализа крви експерименталних животиња након третмана, показала је да супстанца утиче на функцију јетре и бубрега, што је потврђено и хистопатолошком анализом.

У сарадњи са колегама из Винче урађен је експеримент праћења биодистрибуције супстанце радиоактивним обележавањем. Ови експерименти су показали да је испитивана супстанца липофилног карактера и да се највише накупља у јетри и цревима.

Испитан је антимеланомски потенцијал овог једињења на два анимална модела: субкутаном и метастатском моделу мишјег меланома. Сврха успостављања ова два анимална модела је била да се испита да ли етил-естар циклохексил аналога етилендиамин дипропанске киселине, као најпотентнији реперезент групе синтетитисаних једињења естарске природе, има антимеланомско дејство како на иницијалном тумору коже (ограничен, добро локализован поткожни меланом) и да ли умањује метастатски потенцијал малигних меланоцита и доводи до смањења броја видљивих метастаза овог тумора на плућима.

Резултати:

Патент:

• "Деривати (S)-2-амино-3-циклохексилпропанске киселине, њихово добијање и употреба", национални патент, уписан у у регистар патената Завода за интелектуалну својину бр. 2015/11427-П-2013/0270, проналазачи: Тибор Сабо, Сања Гргурић-Шипка, Иванка Марковић, Славица Ристић, Александар Савић, Јелена Пољаревић.

Oбјављени радови:

1. S. Misirlić-Denčić, J. Poljarević, U. Vilimanovich, A. Bogdanović, A. J. Isaković, T. Kravic Stevović, M. Dulović, N. Zogović, A. M. Isaković, S. Grgurić-Šipka, V. Bumbaširević, T. Sabo, V. Trajković, I. Marković: Cyclohexyl analogues of ethylenediamine dipropanoic acid induce caspase-independent mitochondrial apoptosis in human leukemic cells, Chem. Res. Toxicol. 2012, 25, 931- 939.
2. M. Mojic, A. Savic, V. B. Arion, M. Bulatovic, J. M. Poljarevic, D. Miljkovic, T. Sabo, S. Mijatovic, D. Maksimovic-Ivanic, S. Grguric-Sipka: Synthesis, X-ray structure and strong in vitro cytotoxicity of novel organoruthenium complexes, J. Organomet. Chem. 2014, 749, 142-149.