ИСТРАЖИВАЧКА ГРУПА ПРОФ. САИЧИЋА

др Радомир Н. Саичић	редовни професор	кабинет: 471 лаб. 416,427,470	3282-537	rsaicic@chem.bg.ac.rs
др Радомир Матовић	научни саветник ИХТМ	лаб. 427	3336-778	rmatovic@chem.bg.ac.rs
др Зорана Ферјанчић	ванредни професор	лаб. 427	3336-778	zferjan@chem.bg.ac.rs
др Филип Бихеловић	ванредни професор	лаб. 470	3336-673	filip@chem.bg.ac.rs
др Милена Трмчић	научни сарадник ИЦХФ	лаб. 427	3336-778	milena_trmcic@chem.bg.ac.rs
др Бојан Вуловић	доцент	лаб. 470	3336-673	bvulovic@chem.bg.ac.rs
Милош Павловић	истраживач-приправник	лаб. 470	3336-673	milos@chem.bg.ac.rs
Александар Јанковић	(студент докторских студија на ХФ)	лаб. 470	3336-673	ajankovic@chem.bg.ac.rs

Правци истраживања

Наша истраживања обухватају две тематске области, и то:

1. развој нових синтетичких реакција, и
2. синтезе природних производа и биолошки активних једињења.

Прегледом који следи укратко су приказани неки од актуелних праваца истраживања и новији резултати.

1. Нове синтетичке реакције

Domino-reakcije u sintezi prstenova

Радикалске реакције пружају могућност дизајнирања домино-реакција - сложених комбинација више елементарних реакција које се одвијају у низу и које омогућавају брз пораст молекулске комплексности у једној јединој синтетичкој операцији. У ову групу реакција спадају и радикалске анелације, развијене у нашим лабораторијама, које омогућавају ефикасну синтезу циклопентанових деривата комбинацијом радикалске адиције и циклизације (Схема 1, пример 1). Када се као прекурсори радикала користе ксантати, реакција се врши једноставним излагањем реакционе смесе видљивој светлости (пример 2). Радикалском анелацијом добијени су сложени, полициклични системи (пример 3), као и угаоно напети винилциклопропански деривати (пример 4).

Схема 1.

Реакције на неактивираном угљениковом атому

Овај тип трансформације представља традиционални изазов за органске хемичаре. Апстракција водоника помоћу алкоксил-радикала пружа могућност активирања δ-угљениковог атома, уз увођење функционалне групе, или стварање угљеник-угљеник везе у овом положају (Схема 2, пример 1). Нашли смо да су фенилсулфенатни естри веома ефикасни прекурсори алкоксил-радикала, са широким могућностима синтетичке примене. Тако је, нпр, интрамолекулски пренос PhS-групе искоришћен за увођење двоструке везе у удаљени положај, што представља кључни корак у синтези алкалоида скополамина, полазећи од лако доступног и знатно јефтинијег тропина (пример 2). Под нешто измењеним реакционим условима, овај тип трансформације може се искористити и за стварање везе угљеник-угљеник на удаљеном, неактивираном положају. Иницијални производи могу се даљим трансформацијама превести у деривате циклохексана, чиме је отворена до сада непозната синтетичка могућност трансформације алкохола у цикличне кетоне (пример 3; угљеникови атоми који потичу из алкохола означни су плавом бојом).

Схема 2.

Реакције силил-енол-етара са епоксидима

Пре неког времена смо нашли да силил-енол-етри реагују са епоксидима, у присуству TiCl₄, при чему настају хомоалдоли (Схема 3, пример 1). Слично се понашају и силил-кетен-ацетали, при чему иницијално настали γ-хидроксиестри спонтано циклизују у бутиролактоне (пример 2). Са епихалохидринима реакција је региоселективна и врши се на мање супституисаном крају епоксида, а добијени хало-деривати могу се даље трансформисати (пример 3).

Схема 3.

Синтетички еквивалент енолата ацетона

Алдолне реакције ацетона нису лаке за извођење, услед високе базности и неконтролисане реактивности ацетонског енолата. Развили смо алтернативну методу за увођење ацетонског фрагмента у органски молекул, која обухвата алиловање алдехида 2-метоксиметоксиалил-хлоридом, у присуству цинка, или индијума. У зависности од реакционих услова, алдолни производи могу се добити у слободном облику, или заштићени у форми енол-етара (Схема 4).

Схема 4.

Органокатализована Tsuji-Trost-ова реакција

Реакција енолата са π-алилпаладијумовим комплексима, позната као Tsuji-Trost-ова реакција, представља важну методу за стварање везе угљеник-угљеник. Значајно ограничење ове реакције је неопходност присуства две електрон-привлачне групе у проенолату. Недавно смо нашли да се ово ограничење може превазићи применом двоструке катализе - комбинације органокатализе и катализе органометалним комплексима прелазних метала. У присуству каталитичких количина Pd(II) соли и секундарних амина, алдехиди који поседују активирани алилни фрагмент циклизују у винилциклоалкане (Схема 5). Занимљиво је да два реактивна центра настају истовремено унутар истог молекула (енамин из алдехида и π-алилпаладијумов комплекс из алилног халогенида), а затим реагују у смислу стварања везе. На овај начин могу се добити петочлани и шесточлани, карбо- и хетероциклични системи. Ова трансформација може се извршити и као каталитичка асиметрична реакција, при чему се добијају функционализовани деривати циклопентана, високог степена оптичке чистоће.

Схема 5.

2. Синтезе природних производа и биолошки активних једињења

7-Деокситаксол

Таксол - дитерпен изолован из коре пацифичке тисе - данас је један од најефикаснијих лекова у терапији неких врста канцерогених обољења. Комерцијална производња таксола заснива се на трансформацији 10-деацетилбакатина III (10-DAB III), који се налази у лишћу европске тисе, а због ниске концентрације 10-DAB III цена таксола је изузетно висока (Схема 6, пример 1). Нађено је да је 7-деокситаксол - структурни аналог таксола - још активнији од самог таксола. С обзиром на то да је најзаступљенији производ у лишћу тисе кардиотоксични псеудоалкалоид таксин Б (ово једињење одговорно је за високу токсичност тисе, а налази се у иглицама у концентрацијама 10-50 пута вишим него 10-DAB III), развили смо семисинтетички пут за трансформацију таксина Б у високо-активни 7-деокситаксол (пример 2).

Схема 6.

Кључна фаза у синтези је тактичка комбинација реакција: осмиловање/метанолиза (реакције d) и e) у реакционој схеми 7), којом се алилни цинамат трансформише у напредни синтетички интермедијер. Током реализације семисинтезе дошло се до значајних сазнања о односу структуре и реактивности таксанског система, што је искоришћено за дизајнирање и синтезу нових, до сада непознатих структурних аналога.

Схема 7.

Цитоксазон

Ово једињење изоловано је из ферментационе течности Streptomyces sp. и показује јаку имуносупресивну активност. До сада је описано неколико тоталних синтеза. Наш приступ асиметричној синтези цитоксазона заснива се на Sharpless-овом процесу асиметричног аминохидроксиловања алкена. Међутим, да би се добила коректна (4R,5R) апсолутна конфигурација оба стереоцентра, било би потребно користити Z-циметни естар, који се тешко добија у чистом стању и склон је изомеризацији. Поред тога, Sharpless-ова реакција са Z-алкенима обично није ефикасна. Стога смо одлучили да користимо лако доступан (и неупоредиво јефтинији) E-цинамат, а да у другом кораку извршимо инверзију конфигурације на α-угљениковом атому. Предвиђена трансформација успешно је извршена преко интермедијерног оксазолина, а развијени поступак представља општу методу за ефикасну асиметричну синтезу оптички чистих анти-аминоалкохола и њихових деривата.

Схема 8.

Перипланон

Перипланони су високо-активни сексуални феромони инсеката врсте Periplaneta americana, који су побудили велики интерес органских хемичара (описано је неколико синтеза ових једињења, од којих су две ушле у антологијску збирку "Класици органске синтезе"). Определили смо се за синтезу Перипланона Ц - високонезасићеног гермакраноида који представља заједнички прекурсор и за остале перипланонске деривате (А и Д). Ретросинтетичка анализа, приказана Схемом 9, обухвата оригинално решење проблема контроле геометријске конфигурације олефинских веза у крајњем производу.

Схема 9.

Брза, стереоселективна конструкција напредног интермедијера 2 извршена је полазећи из ароматичног естра 1, комбинацијом Мандерове реакције и алиловања. Кључни корак у синтези представља стварање олефинске везе Z-konfiguracije (изолована двострука веза у интермедијеру 3), што је остварено комбинацијом реакција метатезе алкена и Гробове фрагментације. За деликатан корак селективне Z→E изомеризације коњуговане олефинске везе у 3 развијена је метода заснована на слободно-радикалском механизму. Последња реакција у синтетичкој секвенци је региоселективна Манихова реакција на несиметричном кетону, који садржи метиленске групе како у α, тако и у α'-положају.

Схема 10.

Абисомицин Ц и Оселтамивир фосфат (Тамифлу)

У току је рад на тоталним синтезама абисомицина Ц и Тамифлуа. Абисомицин Ц је полициклични антибиотик, изолован из ретке маринске актиномицете Verrucosispora, активан против бактерија отпорних на метицилин и ванкомицин. Његова изузетна биолошка активност и сложена структура чине га атрактивном метом за синтетичке хемичаре. Тамифлу је антивирални агенс, који представља основну терапију против нових врста грипа. Мада је објављено неколико тоталних синтеза овог једињења, комерцијална производња још увек се заснива на полусинтези.

Схема 11.